Meg s'installe avec sa fille dans une immense maison d'un quartier huppé à l'ouest de New York. Particularité de cette demeure : une pièce de sûreté au dernier étage, la "panic room", un véritable bunker où se réfugier en cas de menace extérieure. L'intrusion de trois cambrioleurs les oblige à s'y précipiter dés le premier soir. Commence alors un terrible jeu du chat et de la souris...